藥品原料藥和制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，不可避免地會(huì)產(chǎn)生或引入影響藥物穩(wěn)定性甚至威脅人類健康的雜質(zhì)，比如在血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)、雷尼替丁及其他藥物中發(fā)現(xiàn)潛在致癌物-亞硝胺雜質(zhì)。1987年亞硝胺類化合物（NAs）被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）列入致癌物清單，2017年國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)的ICH M7指導(dǎo)原則將致癌風(fēng)險(xiǎn)高的NAs列為“關(guān)注隊(duì)列”。

在酸性條件下，若仲胺、叔胺或季胺和亞硝酸鹽同時(shí)存在，則有可能形成亞硝胺。藥物原料藥生產(chǎn)過(guò)程中采用的起始原料、試劑、催化劑、溶劑、中間體以及被污染的設(shè)備和試劑都有可能造成亞硝胺雜質(zhì)的生成。此外，藥物制劑過(guò)程中采用的輔料以及藥物因儲(chǔ)藏條件而發(fā)生氧化、分解等反應(yīng)也會(huì)在藥物中引入亞硝胺雜質(zhì)。其中有機(jī)溶劑在API生產(chǎn)及藥品的分離、純化過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，根據(jù)FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）和EMA（歐洲藥品監(jiān)督管理局）的指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑是亞硝胺雜質(zhì)的潛在根源之一。因此對(duì)藥物及藥品生產(chǎn)使用有機(jī)溶劑中亞硝胺類雜質(zhì)的種類、含量測(cè)定和成因分析，近年來(lái)已成為制藥行業(yè)關(guān)注的要點(diǎn)。

為應(yīng)對(duì)亞硝胺危機(jī)，USP（美國(guó)藥典委員會(huì)）經(jīng)方法測(cè)試及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后建立了幾個(gè)亞硝胺參考標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)布了新的《美國(guó)藥典—國(guó)家處方集(USP-NF) 》通則<1469>亞硝胺雜質(zhì)，以支持行業(yè)分析和監(jiān)測(cè)藥品供應(yīng)鏈中的亞硝胺。2020年版《中國(guó)藥典》四部通則9306亦有體現(xiàn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心并于2020年5月8日發(fā)布了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年1號(hào)）。

FDA曾報(bào)告了一種采用GC-MS/MS結(jié)合直接進(jìn)樣的方法測(cè)定有機(jī)溶劑中NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA和NDBA等亞硝胺雜質(zhì)，但對(duì)于未知雜質(zhì)較多的商用級(jí)溶劑的分析中，對(duì)于未知雜質(zhì)干擾的排除及未知雜質(zhì)與亞硝胺雜質(zhì)峰的分離度方面還面臨一些挑戰(zhàn)?；诖?，USP使用島津高靈敏度GCMS-TQ8050 NX三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)開(kāi)發(fā)了一種高靈敏度的GC-MS/MS分析方法，用于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和鄰二甲苯溶劑中同時(shí)測(cè)定六種亞硝胺雜質(zhì)(NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDPA和NDBA)，并驗(yàn)證了該方法的有效性。

儀器和分析條件